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如何建立标准化和规范化的生物样本管理流程?

2021-08-30 10:23


近年来,国外越来越重视生物样本在临床研究中的重要价值,加拿大、澳大利亚、韩国、日本等国家早已加快生物样本库的建设步伐。尽管我国也加大了对样本库建设的投入,国内不少医院( 尤其是三甲医院) 建立了自己的样本库,但是生物样本的采集、运输、质控和管理仍然缺乏统一的标准,使得生物样本质量堪忧。2020版《药物临床试验质量管理规范》( Good Clinical Practice,GCP) 已于2020年7月1日正式施行。新版GCP要求临床试验机构保证试验数据的完整、准确、可靠,从源头上保证新药的质量可控。

提高药物临床研究质量的关键因素之一就是要建立标准化和规范化的生物样本管理流程。

生物样本标识管理

生物样本标签的标识内容以及编号规则直接影响样本的来源识别。由于手写的可变性和可能产生的误读,很难满足临床试验集中的巨大的样本量管理要求,所以解决方案是采用打印条码标识,包含样本信息的一维或者二维编码。生物样本标签标识管理直接影响临床试验样本的管理效率和质量。临床试验开展前,根据方案要求在生物样本信息管理系统中对样本的标签标识规则进行设计,并批量打印标签备用。采血管和冻存管的标签标识应具有唯一性,能清晰区分临床试验样本,并使样本从临床试验研究开始到国家药监局核查结束的整个期间内均保留该标识。临床试验的标签标识内容一般包括项目编号、受试者入组号、采样点、试验周期、样本类型和样本复份数( 测试样本和备份样本应做区分) 等信息。将打印的标签交接给负责粘贴的工作人员时需做好交接和粘贴记录。在样本接收、转运、处理、储存等阶段应注意避免标签脱落和遗漏,保证样本可识别,确保样本不会在实物上或涉及的记录和其他文件上混淆。

生物样本接收和院内转运管理

样本管理人员对采集后样本进行接收实际上属于初步质控过程,可有效防止样本来源和数量的错误。生物样本对环境温度非常敏感,样本质量在转运过程中会受到温度变化的影响,因此在样本转运过程中控制温度是保证生物样本稳定性的重要环节。在临床试验开展前,样本管理人员应提前检查样本转运箱和温度记录仪是否正常,熟悉试验样本转运的条件( 如室温或冰浴) ,做好转运前准备工作。在试验开展当天,按照方案的采样时间,提前到病房等待接收采集后的样本,接收样本时核对样本标签和数量并做好接收记录,用带有温度记录仪的转运箱将样本转运至样本处理室,同时记录转运时间。样本从病房转运至样本处理室的过程中,样本管理人员需保证样本转运温度符合方案要求,负责做好样本在转运过程中的防护工作,保证样本的完整性。转运结束后应及时将转运温度记录导出并妥善保存。

生物样本处理管理

样本处理操作直接影响药物临床试验结果的准确性和可靠性,需严格依从试验方案要求、遵循 SOP、严格执行核对,确保每个样本处理的准确。临床试验的样本处理至少由 2 名样本管理人员完成,为分离人员和分离审核人员。审核人员监督分离人员的操作过程,防止分离过程中发生错误。以处理血样为例,样本处理人员接收血样时应核对样本数量和标签,按照方案的离心条件进行离心操作,离心结束后,按照受试者随机号或入组编号由小至大的顺序依次将采血管排列放置于采血管架上,测试和备份冻存管同样按照从小到大的顺序排列放于冻存管架上。分离人员和分离审核人员均对采血管和冻存管排列顺序和标签进行核对,核对无误后由分离人员进行血样分装。分离审核人员则监督和审核分离人员的每一次操作,核对冻存管标签和拧好冻存管的盖子。分装结束后,分离人员和分离审核人员再次确认无误后进行拍照留存,并将样本交接给入库人员。在样本处理中,除了按照方案和SOP要求进行离心和分离,还应及时记录样本处理过程的相关信息,如样本状态、离心时间、分装时间等信息。此外,需严格控制操作时间,防止超时和样本分装过程中的冻存管、手套、移液管的污染等其他问题发生,如有污染,应及时更换。处理后的废弃样本需有明确的处理登记和交接记录。

生物样本异地转运管理

生物样本异地转运时,包装、温度和运输时间直接影响样本质量,进而影响临床试验结果。因此,为保证样本的完整性和活性不受影响,生物样本异地转运流程需严格管理。根据方案对项目样本进行出库并转运至分析单位,需提前向研究者提交出库申请,审核通过后才能出库,保证样本出库有据可依。在样本转运前,联系专业的冷链公司,并将样本运输的要求告知冷链公司,如样本转运箱的规格和数量、运输条件(干冰或 4 ℃或常温) 、温度计安装、运输过程中的温度监控与记录等。出库时,利用样本信息管理系统对目标样本进行出库操作,产生的所有出库相关文件一式两份随样本转运至检测单位。生物样本到达分析单位时,由分析单位人员对样本和运输等信息进行检查和记录,并将物流运单、转运过程中的温度监控记录等相关表格寄回临床研究单位。

设备管理

临床试验相关设备的日常管理与维护直接影响设备的使用时间和运行的稳定性,进而影响生物样本的质量。为保障临床试验的顺利进行,保证生物样本的质量,设备的使用管理与日常维护尤为重要。对样本管理中所使用的冰箱、离心机、生物安全柜和温度记录仪等设备,应填写设备使用记录,定期进行清洁和校准维护,以保证设备的正常运行。以超低温冰箱为例,每年由具有校准资质的第三方机构进行一次温度校准,下一次的校准日期应在上一次校准日期开始计算的一年之内。此外,定期检查并记录超低温冰箱的运行状况,如温度显示屏幕是否正常、过滤网清洁程度、冰箱门封条冰霜情况等。在应急方面,若冰箱出现不能自行解决的故障导致冰箱温度持续超限,应立即转移冰箱内容物,放入备用冰箱,及时联系维修处理人员,并告知负责人。如果遇到突然断电或停电,立即联系检查维修人员,询问停电原因和停电时间,同时关闭冰箱电源开关和电池开关,等到恢复正常供电后再依次打开冰箱电源开关和电池开关。如超低温冰箱的温度设置为-80 ℃,样本存储容量超过冰箱容量的 2 /3 时,根据停电时间长短和冰箱温度高低,将应急措施分为 A 级和 B 级。A 级: 断电或停电 4h 以内且冰箱温度在-60 ℃以下,无须搬动冰箱,尽量减少打开冰箱的次数。B 级: 断电或停电 4 h 以上或冰箱温度在-60 ℃以上,需立即转移冰箱至新地点并接通电源。

SOP管理

SOP是对实施步骤和操作方法的具体描述,主要指导具体工作的开展,SOP制定和执行的严谨性、具体性和可行性直接影响临床试验结果的准确性、一致性和可重复性,进而影响临床试验的质量。为保证临床试验生物样本质量,全面且行之有效的SOP 必不可少。临床试验的生物样本管理 SOP包括但不限于: 样本标签的创建和粘贴、样本交接、样本处理、样本出入库、样本存储、样本转运、文件归档、各类仪器设备使用与维护、温度监控和报警、试剂耗材管理等。在执行 SOP 的过程中若发现问题,或法律法规和指导原则更新,或因技术更新而导致操作变更,或专家在现场核查或稽查中提出修订建议,样本管理人员都应及时修订和完善 SOP,并提交上级审核,批准后方可生效。新生效的SOP需及时进行培训,保证新生效的SOP能够得到有效执行,以满足药物临床试验核查的质量要求。SOP的管理应是动态的过程管理。

过程文件归档管理

按照GCP规定,整个药物临床试验的过程都要进行记录,如果过程文件资料交接和管理不善,极有可能发生遗漏现象,将直接影响到医院药物临床试验水平。临床试验样本管理过程中产生的文件包括纸质过程文件和电子文件。试验开展前的培训记录和授权表,试验开展过程中的样本处理、出入库和转运记录,以及设备使用记录和样本保存温度数据等纸质文件需统一存放入项目文件夹中。项目开展过程中的电子文件,如样本处理照片、录像、转运的温度数据等,需及时收集和导出,并保存在项目硬盘中。项目结束后,及时将纸质文件和电子文件交接归档。

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